Конец I и начало II вв. отмечены в Парфии внутренними смутами, принявшими уже хронический характер. Дальнейшие события показали, что распад Парфянского царства зашёл к этому времени далеко.
Римляне воспользовались ослаблением Парфии. Император Траян в 114—116 гг. одержал большие победы над парфянами. Армения была покорена и превращена в провинцию. В 116 г. были созданы провинции Месопотамия и Ассирия. Траян захватил Вавилонию, взял Ктесифон и вышел с флотом в Персидский залив. Но победы Траяна были призрачны. Когда он с флотом отправился на юг, во всех завоёванных областях вспыхнули восстания. После сложной и малоуспешной борьбы в Месопотамии Траян вынужден был вернуться в Рим, но по дороге умер (август 117 г.).
Кампания Траяна на Востоке чрезвычайно показательна. Парфяне, упорно удерживавшие в течение двух веков границу по Евфрату, успешно боровшиеся за Армению, не раз угрожавшие владычеству римлян в Сирии, не смогли защитить важнейших для себя областей Закавказья и Междуречья. Но и римляне, достигнув, казалось бы, значительных успехов, не смогли удержать завоёванного и уже при следующем императоре, Адриане, вынуждены были отказаться от новых провинций. После этого в Парфии, судя по продолжительности царствований Вологеса II (105— 147) и Вологеса III (148—192), в правление которых не появлялось ни одного претендента на престол, наступает период некоторого, хотя и весьма непрочного успокоения.
В 60-х годах II в. вспыхивает новая война между Римом и Парфией. В 161 г. Вологес III перешёл Евфрат и вторгся в Сирию. Уже много десятков лет парфянские войска не проникали в глубь этой римской провинции. Несмотря на то, что римляне владели этими землями со времён Помпея, народные массы Сирии не могли примириться с римским господством, и с приходом парфянских войск появилась угроза всеобщего восстания против римлян. Положение было настолько грозным, что в Сирию были посланы соправитель императора Марка Аврелия Луций Вер и римский полководец, позднее наместник в Сирии, Авидий Кассий. Снова, как и при Траяне, римляне добились больших успехов. Они вернули Армению, незадолго до того захваченную парфянами, одержали ряд побед в Месопотамии, в частности взяли важный опорный пункт парфян — Дура-Эвропос. После этого они проникли в Вавилонию и снова захватили Селевкию и Ктесифон (164—165 гг.).
Но римляне не могли добиться решающей победы: у них не хватило сил, чтобы удержать обширные захваченные ими территории. Кроме того, в войсках вспыхнула жестокая эпидемия. Все эти области были крайне разорены. Парфяне понесли большой урон, но решительного перевеса не смог получить ни один из противников. Столь же разрушительными, но бесполезными были ещё три кампании римлян: при императорах Септимии Севере, при Каракалле и Макрине.
Парфия была крайне обессилена изнурительными войнами, а главное, внутренними процессами, которые и привели её к гибели. Процесс разложения рабовладельческого способа производства в Парфии выражался главным образом в постепенном переводе рабов на землю, а также в закабалении свободных крестьян-общинников. Результатом этих экономических процессов были: упадок Парфянского царства, бессилие центральной власти и возникновение на территории державы Аршакидов почти совершенно самостоятельных «варварских» княжеств. Бесконечные династические распри ещё больше ослабляли центральную власть. В начале III в. идёт ожесточённая борьба между двумя представителями дома Аршакидов: Вологесом V и Артабаном V. Последний, вероятно, опирался на Мидию, тогда как в Месопотамии укрепился Вологес V. Это уже была агония некогда могущественного государства. В 20-х годах III в. оно падает под ударами новых сил, объединившихся вокруг династии Сасанидов, происходивших из Персиды — первоначального ядра государства Ахеменидов.
Приход к власти новой династии — Сасанидов — не был, таким образом, просто династическим переворотом, а представлял собой следствие тех социальных сдвигов, которые наблюдаются на всём протяжении II—III вв. н. э.
Антиэллинистическая реакция в области культуры, начавщаяся ещё при Дртабане III, затем значительно усиливается. При Вологесе I греческие надписи на монетах всё чаще заменяются арамейскими. Возрождаются или возникают вновь местные наименования городов: это видно из китайских транскрипций географических названий, относящихся к Парфии. Александрия Арахосия, которая была расположена на территории Индо-Парфянского царства, именуется в китайских источниках «Пайчите» (от «Панджвей» — местное наименование, дожившее до арабского завоевания), Антиохия Маргиана — «Мулу» («Моуру», «Мерв»—ныне Мэры).
При Вологесо I начинается реформа зороастризма. Проводятся мероприятия по сбору зороастрийских текстов, в результате чего создаётся одна из древнейших редакций «Авесты». Парфия становится твердыней зороастризма, хотя превращение зороастризма в государственную религию произошло лишь при Сасанидах.
Буддизм получил в Парфии весьма слабое распространение. В парфянский период В Иране широко распространяется так называемая пехлевийская письменность, в которой арамейские письмена, а также отдельные слова — гетерограммы использовались для передачи ираноязычного текста. До нас дошло немало парфянских деловых документов, составленных с помощью этой письменности.
Развивается парфянская литература. Ряд литературных произведений сасанидского периода восходит к парфянским прототипам. Парфянский эпос оказал влияние на поэму Фердоуси «Шах-намэ», написанную в конце X в. Существовали парфянские хроники, которые послужили источниками для более поздней историографии. Парфяне оставили значительное наследие и в области искусства, особенно скульптуры, торевтики и архитектуры.
Так как Сасаниды проводили последовательную политику по искоренению всего парфянского, многие памятники парфянской культуры исчезли, вследствие чего в науке недооценивалась роль Парфии в истории культуры. Лишь раскопки последних лет, произведённые как советскими, так и зарубежными учёными, показывают, насколько важен был парфянский период в истории Ирана, Месопотамии и юго-западных областей Средней Азии. Первая половина парфянского периода знаменуется широким развитием рабовладельческих отношений в Иране и Средней Азии, вторая — разложением рабовладельческого строя. Парфянская культура оказала влияние на культуру сасанидского Ирана, Армении, Средней Азии. Наконец, парфяне, вероятно, были одной из этнических групп, участвовавших в этногенезе туркменского народа.